DELNI AGONIZEM DOPAMINSKIH RECEPTORJEV
Povzetek
Dopammska hipoteza shizofrenije postavlja v ospredje motnjo delovanja dopaminergičnega sistema. Pri tej motnji so ugotovili povečano aktivnost mezolimbične in zmanjšano aktivnost mezokortikalne dopaminergične nevronske poti. Povečano mezolimbično aktivnost povezujejo s pozitivnimi, zmanjšano mezokortikalno aktivnost pa z negativnimi simptomi shizofrenije. Tipičnim in atipičnim antipsihotikom je skupno, da na omenjeni patobiokemični substrat delujejo kot antagonisti dopaminskih receptorjev D2, razlikujejo pa se glede afinitete vezave na preostale štiri podtipe dopaminskih receptorjev ter glede afinitete na receptorjih nekaterih drugih nevrotransmiterskih sistemov (predvsem serotoninskega). Čeprav klinična učinkovitost tipičnih antipsihotikov temelji na blokadi receptorjev D2, pa je prav ta vzrok za pojav nežele1J-ih stranskih učinkov, kot so ekstrapiramidni stranski učinki in hiperprolaktinemija. Nekateri atipični antipsihotiki so hkrati tudi antagonisti serotoninskih receptorjev 5HT2A in/ali delni agonisti 5HT1A. Pri njih je za terapevtski učinek potrebna manjša blokada dopaminskih receptorjev D2, kar pomeni manj stranskih učinkov. Vendar pa je na opisani način mogoče ublažiti le pozitivne simptome, ne pa tudi negativne simptome shizofrenije. Menijo, da mezokortikalni dopaminski prenos posredujejo predvsem dopaminski D1 receptorji v prefrontalni možganski skorji, kar pri zdravljenju negativne simptomatike implicira predvsem terapevtski potencial dopaminergikov z intrinzično aktivnostjo D1. Zanimivo je, da je pri zdravljenju negativnih simptomov učinkovit tudi atipični antipsihotik aripiprazol, ki je delni dopaminski agonist z nizko intrinzično aktivnostjo D2, in ne D1, kot antagonist 5HT2A oziroma delni agonist 5HT1A pa je učinkovit šele v dozah, ki so višje od terapevtskih. Lahko sklepamo, da je pri shizofreniji delna aktivacija dopaminskih receptorjev D2 zadosten pogoj za ponovno uravnoteženje dopaminergičnih sistemov, kar po eni strani učinkovito zavira tako pozitivne kot negativne simptome shizofrenije, po drugi pa ne povzroča ekstrapiramidnih stranskih učinkov v meri kot jih drugi antipsihotiki, ki so prvenstveno D2 antagonisti.
